O LSD foi sintetizado por primeira vez polo químico suízo Albert Hofmann en 1938 a partir do ácido lisérxico utilizando fungos de grans no intento de desenvolver un novo analéptico. Hofmann descubriu os seus notorios efectos despois de absorber sen querer unha cantidade relativamente grande a través da súa pel. Posteriormente, o LSD levantou un interese excepcional na psiquiatría na década de 1950 e principios dos 60, e Sandoz distribuíuna aos investigadores nun intento de atopar un uso comercializable.
A psicoterapia asistida con LSD foi practicada nos anos 1950 e 1960 por psiquiatras con resultados prometedores no tratamento de condicións como o alcoholismo. O LSD e outros psicodélicos pasaron a ser sinónimos do movemento contracultura que levou a que o LSD fose visto como unha ameaza para a administración estadounidense, e a súa designación posterior como unha substancia da Lista I en 1968.
